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一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则(下篇)

(三)产品的标准

直接采用国家标准、行业标准作为注册产品标准的,企业应提供所申报产品采纳国家标准、行业标准即可保证产品安全、有效的声明及承担上市后质量责任的声明,同时提交有关产品型号、规格的说明。

企业也可以根据产品特点制定注册产品标准,技术指标应当不低于国家标准、行业标准要求,对企业宣称的所有技术参数和功能,应在注册产品标准中予以规定。注册产品标准中应明确规格型号及各规格型号的区别、适用范围、产品结构及其示意图、产品各组件的材料,产品性能指标及试验方法,产品灭菌方法、有效期,产品包装方法、标志、运输和储存要求。引用标准应当为现行有效版本。

申报产品型号、规格划分尽量采用国家标准、行业标准的表示方法,应能涵盖所有产品的组件、材料,一一对应关系明确,不用“系列”、“等”含糊用词。

(四)产品的注册检测

注册检测资料应包括注册检测报告及相关的说明文件。注册检测报告应由认可的检测机构出具,产品在检测机构承检范围内,分包项目优先委托具有受检目录的检测机构进行检测。此外还应注意如下几点:

1.典型样品的选择

所检测型号产品应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。其中使用不同原材料的产品均须分别检测;相同原材料但产品结构组成不同,应当检测结构最复杂、能够覆盖其他型号的产品,如果每个规格都不能代替其他规格产品,则需要分别单独检测;一次性使用注射器检测最大、中、最小规格产品,至少一个规格产品为全部性能;对于输注泵产品应检测不同给液参数。

2.生物学评价

根据国家标准GB/T168861《医疗器械生物学评价 第1部分:评价与试验》,建议根据器械不同的接触时间和接触方式来选择合适的生物学试验方法。符合国食药监械〔2007345号和国食药监械〔2008409号文件的应提交相关的证明文件。

(五)产品的临床资料

对需要进行临床试验的产品,应按照《医疗器械临床试验规定》(局令第5号)提交临床试验方案、临床试验报告、分中心小结、统计分析总报告及伦理委员会批件,同时,应提交临床试验原始数据光盘(以ExcelACCESSSAS格式等)。临床试验时应注意如下几方面:

1.试验设计类型

如随机对照设计、非随机对照设计、交叉设计、析因设计、目标值法的单组设计等。

2.比较的类型

如优效性检验、非劣效检验、等效性检验,并说明选择的依据。

3.样本量确定依据

样本量的大小应根据受试产品的具体特性、主要疗效(或安全性)评价指标及其估计值、显著性水平、研究把握度以及临床试验比较的类型来确定。应在临床试验方案中明确给出具体的计算公式及其出处,说明计算过程中所采用的所有参数及其估计值。根据下列五个方面确定所需要的样本含量,即(1)拟采取的试验设计类型(常分为单组设计、配对设计、成组设计、单因素多水平设计、交叉设计、析因设计、重复测量设计);(2)拟采取的比较类型[常分为差异性检验(又分为单、双侧检验)、等效性检验、优效性检验和非劣效性检验];(3)允许犯假阳性错误的概率aa通常不超过005)和犯假阴性错误的概率bb通常不超过021-b被称为检验效能);(4)主要评价指标的性质[通常分为定量的、定性的(又分为二值的和多值有序的)]和有关的基础数据及有临床意义的界值;(5)应考虑20%以内的脱落率。对于非劣效和等效性试验,还应给出具有临床意义的非劣效界值和/或等效性界值。

对各临床试验中心的入选受试者进行分组时,应尽可能基于重要的非试验因素进行分层随机化。

对于具有防针刺功能的产品和无针输注系统,计算样本量时应主要从安全性角度考虑。可采用单组目标值法的试验设计。通过临床试验证明研究受试产品的不良事件发生率低于临床允许的最高水平。

对于微量给液的输注器具,计算样本量时应主要从有效性角度考虑。可采用随机对照的非劣效试验设计。通过临床试验证明受试产品的有效性,与同类已上市产品实质等同。

4.统计分析方法

应在方案中明确写出将要采用的统计分析方法。所有统计分析均应在ITT(意向性治疗)分析集进行,对于未能观察到安全性或有效性终点的受试者,必须进行灵敏度分析,并按照失败或者无效计算。

1)描述性分析

计数资料采用频数和百分比描述,计量资料采用均数、标准差、最大值、最小值、中位数、第25及第75分位数描述。

2)基线人口统计学分析

对于按照单组目标值法设计的试验,基线统计按照上述描述性分析方法进行;对于按照随机对照设计的试验,基线统计除按上述描述性分析外,对计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法,正态分布的计量资料组间比较采用成组t检验,非正态分布的计量资料组间比较采用Wilcoxon秩和(Wilcoxon Rank Sum)检验。

3)疗效指标分析

单组目标值法设计的试验,其主要终点不良事件的发生率,需给出发生率及其95%可信区间的估计;其余终点指标将按照描述性分析方法进行。

随机对照设计的试验,其主要终点有效率的组间比较,采用调整中心效应的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方检验,需给出试验组与对照组有效率的差值及其95%可信区间,其余终点指标将参照基线分析进行。 

4)安全性评价

实验室指标:报告实验室指标治疗前正常、治疗后异常的例数及所占比例,并进行组间比较。

不良事件:报告不良事件发生例数及所占比例,并进行组间比较。同时,详细描述各组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度及其与所使用的研究产品的关系。

5.试验样品的信息

应具体说明临床试验样品的详细信息:产品规格型号、批号、对照品的详细信息(生产厂家、产品规格型号、批号、医疗器械注册证号等)、使用方法、输注的药物等信息。

6.试验对象的选择

详细说明试验对象的范围、入选标准和排除标准,对照组的设置情况。

7.试验时间

应说明临床试验持续时间、间隔和次数及其确定的理由。

8.评价指标

明确临床性能评价指标,评价的指标应合理并便于临床观察,评价指标应至少包括安全性(包括不良反应和禁忌症)指标和有效性(针对受试产品的特性确定评价标准)指标,对不良反应和禁忌症应有处理和预防措施,以减少患者的风险。

9.其他

明确适用范围、禁忌症、使用方法等。必要时提供新产品临床前研究资料,如材料质量检验、动物实验等内容。

(六)产品说明书、标签和包装标识

按照《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》(局令第10号)的要求提供产品说明书。同时应注意:

1.清楚地标明器械的产品名称、预期用途、禁忌症和目标人群。

2.正确书写产品规格型号、性能结构。同时应列出产品的主要技术参数,如产品尺寸(长度、内径、外径、容积等)、滴数/ml、预充容量、过滤器的过滤介质孔径、给液参数、残留液体体积、流量与时间的曲线图(输注泵产品)、能承受的压力值。

3.详细描述产品的使用方法,并包括:

1)使用器械的步骤,尤其是对产品的特殊使用性能,如自毁、防针刺等性能的激活方法应有详细的说明;

2)对于无针输注系统,说明书中应给出临床使用中推荐的消毒操作程序,且推荐的消毒操作程序应与微生物侵入试验和临床试验所用的消毒操作程序一致;

3)特殊情况的指导(如家庭使用时);

4)推荐的更换静脉输注器具或无针接入器械的频率;

5)用于输注脂肪乳、血液和血制品时的持续使用时间和更换频率;

6)每次使用时更换无菌保护帽的指南(仅适用无针输注器械),若有保持保护帽无菌的方法则除外;

7)使用过的器械如何丢弃的指导;

8)对输注的环境或输注药物是否有特殊限制的说明(如环境温度、压力、液体粘度等)。

可以使用注解、图表及其他可视的帮助信息来增强对使用方法的理解。

4.明确产品灭菌方法及有效期。产品无菌、无热原的文字说明或图示。

5.警示和注意事项

1)说明书中明确标示“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求,仅限于经培训的医生或护理人员使用”或类似的警示性语言。

2)针对产品特点的特殊注意事项,如胰岛素注射器应注明仅能注射相应浓度的胰岛素,对含有天然橡胶的产品应注明对天然橡胶过敏者禁用。

3)对配套使用的产品应写明相关配套产品的警示信息,如写明胰岛素笔、采血笔 “仅供个人专用,须一人一笔,不得多人共用”。

4)明确禁止使用的范围,如标明禁止用于高压输注系统。

5)药物相容性信息应写明以下信息:

企业已研究药物的相容性信息;

“企业未作其他药物的相容性试验,用本产品输注其他药物时的相容性信息是未知的”;

“禁止用于输注与本产品不相容的药物”。

6.可能发生的不良反应与处理方法。

7.以DEHP增塑的聚氯乙烯(PVC)作为原料的产品,产品说明书中应有以下内容:

1)明确标识该产品含有DEHP

2)警示信息写明以下内容:

DEHP的相关毒性;

“本产品不宜贮存和输注脂肪乳等脂溶性液体和药物”;

“新生儿、青春期前的男性、怀孕期和哺乳期的妇女不宜使用本产品输注药物”。

四、其他需要注意的事项

(一)企业在递交申报资料前应对申报资料的内容认真复核,所有申报资料内容应当前后一致,如申请表、标准、说明书中产品结构组成、规格型号、适用范围应当一致。申报资料中各项目间使用明显的标志区分,并装订成册。申报的各项内容应完整、清楚,不得涂改。申报资料的复印件应当完整、清晰,并与原件完全一致。申报资料的数据应可靠、用语规范、翻译准确。申报资料中的研究报告必须详细描述研究目的、研究条件、所用设备、对照、试验方法、观察指标、统计方法、数据分析、结论和讨论。生产企业应将所有研究资料妥善保管并归档。对于申报资料中引用的参考文献、相关标准和数据,企业应提交这些资料的原文或复印件。

(二)该类产品应依据现行有效法规(如:《一次性使用无菌医疗器械产品(注、输器具)生产实施细则》、《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则(试行)》等)进行质量体系考核,提交体系考核报告。如有外购组件,须提交外购协议及医疗器械产品注册证。

(三)质量跟踪报告至少应包括以下内容:产品的销售情况;企业对产品的质量控制措施以及内部审核中对产品质量的审查情况的说明;产品周期检验、日常检验及质量监督抽验情况;在产品使用过程中,用户对产品质量的反馈情况;产品上市后企业执行不良事件监测制度及不良事件监测情况报告;企业收集的关于产品的相关质量信息。

五、名词解释

1.无针输注系统:无针输注系统是指设计为可以不需针刺而反复向输液管路输送或抽取液体的一类器械,此系统可实现液体的单向或双向流动,液体的双向流动允许使用者加药或回抽液体。

2.防针刺设计:指器械的一个组件或附件具有防止使用人员受到注射针/输液针意外刺伤的一种设计,该功能的激活方式既可以是主动的,也可以是被动的。

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