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一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则(上篇)

一、前言

本指导原则旨在帮助和指导申请者/生产企业对一次性输注器具产品注册申报资料进行准备,以满足技术审评的基本要求。同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评,提高审评工作的质量和效率。

本指导原则是对一次性使用输注器具产品注册申报资料的一般要求,申请者/生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化,并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。

本指导原则是对生产企业和审查人员的指导性文件, 但不包括注册审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行, 如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

二、适用范围

临床治疗与诊断时一次性使用,用于将容器内的液体通过插入静脉的针头或导管输入患者血管的器械及用于将液体注入人体和抽取人体体液的器具及其组件统称为一次性使用输注器具。

一次性使用输注器具包括:一次性使用输液器、一次性使用输血器、一次性使用滴定管式输液器、一次性使用静脉输液针、一次性使用精密过滤输液器、一次性使用袋式输液器、一次性使用输液连接管路、一次性使用输注泵、一次性使用无菌注射器、一次性使用无菌注射针、一次性使用无菌胰岛素注射器、一次性使用固定剂量疫苗注射器、一次性使用高压造影注射器、一次性使用自毁式注射器等产品,也包括基本结构和预期用途与上述产品相似的产品及其组件,如一次性使用无菌注射器用活塞、一次性使用肝素帽、无针输注装置、三通阀、药液过滤器等器具。

三、基本要求

(一)产品的技术资料

产品的技术资料应当从技术层面论述申报产品的用途、设计、技术特征、与已上市产品的比较、原材料控制、生产工艺、产品包装验证、产品灭菌验证、产品有效期验证、产品性能要求及依据。至少应包含如下内容但不局限于此:

1.产品描述

产品描述应全面、详细,至少应包括申报产品名称、预期用途、原材料、工作原理、结构组成(相应图示)、尺寸、技术指标、特殊性能、规格型号划分的依据、以及是否符合相关标准。

2.与已上市产品比较

申请者应详细说明同类产品国内外研究及临床使用情况。描述本次申报器械与已上市器械(包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品)的相似点和不同点,比较的项目包括产品设计、预期用途、工作原理、结构组成、原材料、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期等,建议以列表方式列出。

3.产品命名

产品名称的命名应以发布的国家标准、行业标准以及《医疗器械产品分类目录》中的产品名称和产品的技术性能为依据。产品名称不得中英文混用。

4.原材料控制

提交各组件全部组成材料(包括主材及其所有辅材)的化学名称、化学结构式/分子式、分子量分布、商品名/材料代号、组成比例、供应商名称、符合的标准等基本信息。

说明原材料的选择依据及其来源。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量,需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议。对外购组件也应当提交供方名录、相关资质证书及外购协议。

对原材料应当进行质量控制并符合相关材料标准要求。原材料的生物学性能应符合GB/T 168861《医疗器械生物学评价 第1部分:评价与试验》相关用途及使用部位的具体要求并提交生物学评价报告。对于生产企业自己研制生产的原材料粒料,生产企业应提供详细的配方研制报告,其中包括符合GB 15593《输血(液)器具用软聚氯乙烯塑料》、YY/T 0242《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》、YY/T 0114《医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料》 、YY/T 0031《输液、输血用硅橡胶管路及弹性件》等相关标准要求的验证报告。

如果器具生产企业使用的是外购粒料,则应要求供方提交符合GB15593YY/T 0242YY/T 0114等相关标准的验证报告。对不同批次进料,供方都应提供符合GB 15593标准4142条,YY/T 0242标准414243条,YY/T 0114标准313233, YY/T 0031标准41424344条要求的出厂检验报告,器具生产企业则应对每批进料按上述条款进行进货检验。         

应明确材料中的金属成分,因为金属成分可能会影响器械在核磁环境中的安全性。当材料中含有可能影响器械在核磁环境中的安全性的金属成分时,申报企业应提供器械在核磁环境中的安全性的验证资料。

应明确每种原材料,包括添加剂、润滑剂、粘结剂或其他添加物(如:色料添加剂、标记物、不透射线的物质)的成分、使用量、溶出物。以DEHP增塑的聚氯乙烯(PVC)作为原料的,需说明DEHP的含量,提交产品中DEHP释放量范围的研究报告以及人体可接受的剂量范围和依据。用于检测DEHP释放量的测试液、试验条件、检测方法等应当采用经过科学验证的方法。如采用了可降低DEHP释放的工艺,应当进行相关的验证。

对于预期用于输注药物的器具,企业需提交所输注药物与器具的相容性研究报告,至少应包括所申报的器具对所输注药物的吸附情况的实验研究的数据与结论。同时,提交国内外关于所申报器具对药物吸附情况的综述报告。

对于首次用于医疗器械方面的新材料,应提供该材料适合用于人体的预期使用部位的相关研究资料。

5.生产工艺

详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证;确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响;确认生产工艺的稳定性。对生产加工过程中所使用的所有辅剂、助剂、粘合剂等添加剂均应说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准以及安全性验证报告。

6.产品包装

产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行(如GB/T19633ISO11607ASTM D-4169等),提交产品的包装验证报告。包装材料的选择应至少考虑以下因素:包装材料的物理化学性能;包装材料的毒理学特性;包装材料与产品的适应性;包装材料与成型和密封过程的适应性;包装材料与灭菌过程的适应性;包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护;包装材料与使用者使用时的要求(如无菌开启)的适应性;包装材料与标签系统的适应性;包装材料与贮存运输过程的适合性。

7.产品灭菌

提交产品灭菌方法的选择依据及验证报告。器械的灭菌应通过GB 18278GB18279GB18280确认并进行常规控制,无菌保证水平应保证(SAL)达到1×106。灭菌过程的选择应考虑以下因素:产品与灭菌过程间的适应性;包装材料与灭菌过程的适应性。

8.产品稳定性要求(有效期验证)

包括产品有效期和产品包装有效期。产品稳定性验证可采用加速老化或实时老化的研究,实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法。加速老化研究试验的具体要求可参考ASTM F1980。在进行加速老化试验研究时应注意:产品在选择的环境条件的老化机制应与在实时正常使用环境老化条件下真实发生产品老化的机制一致。对首次注册未提交实时老化研究资料的,企业在重新注册的资料中应提交实时老化研究资料以确定产品的实际稳定性。

9.一般性能要求

主要包括物理性能、化学性能、生物性能等方面的要求及其制定依据。应包括但不限于以下内容:

1)物理性能

注射器类产品主要包括产品外观、结构、各组件的颜色、尺寸(内径、外径、长度、容量等)、润滑剂(用量/cm2)、标尺、标尺的刻度容量线、标尺的计量数字、标尺的印刷、按手间距、活塞、锥头、滑动性能、器身密合性、容量允差、残留容量、承受压力,注射针针尖构型、刚性、韧性、耐腐蚀性、圆锥接头、针座的颜色、连接牢固性、畅通性、保护套等。

输液器类产品主要包括外观、结构、各组件的颜色、尺寸(内径、外径、长度、容量)、预充容量、滴数/ml、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸强度、透明度、穿刺无落屑、管路长度、过滤器孔径、滤除率、输液流速、给液参数、残留液体体积、流量与时间的曲线图(输注泵)、注射件、圆锥接头、输液针流量、润滑剂、输液针构型、穿刺力、色标、保护套等。

2)化学性能

主要包括酸碱度、还原物质(易氧化物)、金属离子、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量、醇溶出物、二氯乙醇、可沥滤物、材料表征等。

3)生物性能

生物学性能应符合GB/T 168861对相关用途、使用部位及接触时间的具体要求。产品接触时间是该产品对人体的最大累积作用时间。输注器具类产品的生物学评价项目一般应包括:无菌、热原、细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、血液相容性等。

10.特殊性能要求

1)自毁性能

对于设计为自毁性能的注射类产品,申报企业应对其自毁性能予以验证。自毁性能的生效时间可以因设计而不同,主要有以下几种情况:

从注射开始时起,自毁特性自动生效并保持有效;

当输送完预定的固定剂量的50%时,自毁特性自动生效并保持有效;

当输送完预定的固定剂量时,自毁特性自动生效。

在所有情况下,自毁特性一旦生效,注射器和针就不能被重复使用。

2)无针输注系统

无针输注系统可能会增加患者感染微生物的风险,因为产品的设计有可能导致微生物进入无菌的液体通路。企业应对此开展研究,对这类器械进行微生物侵入试验,试验应当模拟临床上重复多次使用的情况。

应当在模拟临床使用的状态下进行试验,如:试验中所使用的微生物的种类和数量应当和临床上所使用器械接入部位可能感染微生物的状态相似。这项试验旨在证明临床使用过程中所用的消毒操作程序是安全有效的。由于各个企业产品的设计、预期用途、留置期限也不相同,申报企业应根据产品特点来制定适合所申报产品的试验方法,在制定试验方案的过程中,应至少考虑以下内容:

试验步骤;

试验用微生物的数量和种类(建议采用2种革兰氏阴性细菌和2种革兰氏阳性细菌,至少应是1种革兰氏阴性细菌和1种革兰氏阳性细菌,所选择用于试验的微生物应是临床输液感染常见的微生物,可参考《血管内导管相关感染的预防与治疗指南(2007)》(中华医学会重症医学分会发布)进行选择;

试验用微生物的准备(如:使用2 种革兰氏阴性微生物和2 种革兰氏阳性微生物);

微生物接种方法;

无针输注系统使用步骤;

时间和微生物培养程序;

试验用微生物作为接种物的合理性解释(如:数量上最低每套器械为103),试验环境,试验过程中使用的阳性(未执行消毒操作程序的器械)和阴性对照(未接种细菌的器械);

试验样本大小;

插入和重新插入无针接口的消毒程序的验证(运用微生物学技术)。

3)防针刺设计

为了减少注射针/输液针的针刺伤害,越来越多的具有防针刺性能的输注器具应用于临床,防针刺器械产品的一般要求是使用者能够容易地区分产品的防针刺性能是否激活,而且一旦激活,其防针刺性能应能一直保持有效直到其被销毁。

4)其他特殊性能

对于生产企业采用新材料制造的产品以及具有其他特殊性能的产品,企业应根据产品特点制定相应的物理、化学、生物性能要求。

(二)产品的风险管理资料

按照YY 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》标准的要求,对产品生命周期全过程实施风险管理。无论是首次注册还是重新注册,都应提交风险管理资料。

产品首次注册时,企业在产品准备注册上市前,应对风险管理过程进行评审。评审应至少确保:风险管理计划已被适当地实施;综合剩余风险是可接受的;已有适当方法获得相关生产和生产后信息。评审结果应形成风险管理报告。

产品重新注册时,企业应对产品上市后生产和生产后风险管理活动进行评审,并形成总结报告。当原材料、原材料供方、关键工艺、产品标准等方面的变化,如果有先前没有认识的危害或危害处境出现,或已估计的风险,经评价不再是可接受的,应重新提供以下1234项风险管理资料并形成风险管理报告。

风险管理资料应至少包括以下信息:

1.可能影响产品安全性的特征问题清单

企业应参考YY 0316附录C的要求判定医疗器械与安全性有关特征的问题。

2.产品有关危害的清单

企业应详细列出与产品有关的已知和可预见危害的清单,以及对每个危害如何造成损害的分析(包括可预见的事件序列、危害处境和可能发生的损害)。对该类产品进行危害判定时,至少应有但不限于以下几方面:

1)原材料的生物学和化学危害

如材料的生物不相容,材料变更等产生的风险。同时还应特别关注如:

可抽提物的成分与潜在的生物学危险。包括和可能输注药物的相互作用、和血液成分的相互作用、生物学评价(按GB/T168861规定进行)等。可抽提物不仅仅是水的抽提物,还应包括植物油、聚乙二醇400和其他提取剂的抽提物。例如:聚氯乙烯(PVC)常用的增塑剂DEHP与脂溶性溶液接触后容易浸出,应对使用DEHP进行风险评估等。

用于药物输注的器材还应排除由于器具对药物的吸附而导致药物浓度不足对治疗的影响。

2)生产加工过程可能产生的危害

包括生物学、化学、使用功能、信息等方面的危害。如:微粒污染、热原反应、断针、漏液、功能失效、标识不清等。同时还应特别关注如:

热原反应。热原反应是一次性医用器具(耗材)最严重的不良反应之一。应注意两点:a)热原是用灭菌的方法无法消除的;b)除内毒素外化学致热物质亦可引起热原反应。因此,不能以单纯检测内毒素的存在与否来判定有无热原反应的潜在风险,必须从生产工艺及过程控制来保证防止热原物质侵入产品。同时要采用批批检验的方法来及时发现可能出现的热原物质。

洁净生产环境。

工艺用水。

添加剂。

3)产品包装可能产生的危害

如包装破损、标识不清等。

4)灭菌过程可能产生危害

如灭菌方式对产品不适宜、产品未完全灭菌、灭菌过程产生的有害物质(如环氧乙烷)等。

5)产品的不正确使用所产生的可能的危害

如无针接头每次使用前未正确消毒,防针刺产品未正确启动其防针刺装置等。

3.产品风险评价

估计每一危害处境下的风险,并对照风险可接受准则做出风险评价。

4.风险控制措施及剩余风险评价

描述每一不可接受的风险所采取的风险控制措施的方案及相关文档(如:设计图纸、工艺文件、管理规定等)清单。(许多标准阐述了产品的某些固有安全性、防护措施和安全性信息,对于那些采用了相关国家标准、行业标准中给出的方法的风险控制措施,可以认为相关的剩余风险是可接受的。)

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